Конкурентные (изолированные) гормональноактивные опухоли (альдостерома и феохромоцитома) надпочечника – клинико-морфологический анализ 4 наблюдений

Автор: В.О. БОНДАРЕНКО, Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор, врач высшей квалификационной категории.

Одновременное развитие двух гормональноактивных опухолей в различных слоях одного надпочечника(НП) встречают в клинической практике крайне редко.

Тщательный анализ доступной специальной литературы позволил выявить сообщения об 11 наблюдениях сочетания опухоли коры и феохромоцитомы в ткани одного НП (М.И.Бронштейн). При этом опубликовано только 3 клинических наблюдения (В.О.Бондаренко и соавт.,(1998), Г.А.Полякова и соавт.(2007)) локализации в одном НП двух конкурентных гормональноактивных опухолей – светлоклеточной аденомы (клинически и при обследовании – первичный гиперальдостеронизм) и феохромоцитомы.

Наблюдение (2008г) четвертой больной с конкурентной альдостеромой и феохромоцитомой в одном НП предопределило необходимость объединения этих опухолей в одну группу и тщательный анализ столь редкой патологии.

Клиническое наблюдение 1. Б-ная Р.,35 лет, и/б №1401, госпитализирована в отделение эндокринной хирургии с жалобами на периодическое немотивированное повышение АД до 200/140 мм рт.ст. в течение последних 6 мес., сопровождающееся сильной головной болью, сердцебиением, потливостью, слабостью. Периодичность приступов — 1 раз в неделю. В анамнезе на фоне повышения АД отек легких. Отец больной страдал гипертонической болезнью и в 35 лет умер от инсульта.

Лабораторные исследования: катехоламины (суточная моча): адреналин-126,5 нмоль/сут ( норма 0 – 122 нмоль/сут), норадреналин — 360 нмоль/сут ( норма 72 -505 нмоль/сут). Гормоны ( плазма крови): кортизол – 210 нмоль/л (норма 220-660 нмоль/л), альдостерон – 457 пмоль/л (норма 0-444 пмоль/л), ренин -0,22 нг/л/сут (норма 0,14-0,44 нг/л/ч).

Инструментальная диагностика: КТ: правый НП деформирован, в его проекции обнаружено образование неправильной округлой формы, плотностью +19-35 ед.Н., размером 30х20х15мм .
Дооперационный диагноз: феохромоцитома правого НП.

17.03.97г. из торакофренолюмботомического доступа произведена правосторонняя открытая адреналэктомия. В момент выделения центральной вены правого НП повышение АД до 240/140 мм рт.ст. При накладывании зажима на центральную вену НП отмечено резкое снижение АД до 45/0 мм рт.ст., что потребовало снятия зажима с вены, массивной корригирующей терапии с целью стабилизации АД. Пересечение центральной вены правого НП с третьей попытки после стабилизации АД на цифрах 110/70 мм рт.ст.

Макроскопическая картина: НП содержит 2 инкапсулированных образования, разделенных прослойкой ткани неизмененного НП шириной 11 мм. Большой узел диам. 25мм имеет тонкую нечеткую капсулу, ткань плотноватая, на разрезе серовато-розового цвета с участком некроза в центре до 17 мм в диам. Второй узел диам. 15 мм в четкой тонкой капсуле, мягкий, на разрезе охряно-желтого цвета. Кора надпочечника бледно-желтая, толщиной 1-3 мм.

Гистологическое исследование №5330/97: в малом узле светлоклеточная аденома с умеренным полиморфизмом ядер. В большом узле выявлено образование из крупных полиморфных клеток с зернистой базофильной цитоплазмой и полиморфными ядрами. Определяются многоядерные клетки. Местами клетки опухоли инфильтрируют корковый слой. Обширные поля некроза. Диагноз: злокачественная феохромоцитома.

Пересмотр готовых гистологических препаратов (2008г, проф. Г.А.Полякова): малый узел – аденома с трабекулярным и солидно-диффузным типом роста, отделенная от внеопухолевой коры четкой соединительнотканной капсулой. Преобладают богатые липидами светлые клетки с ячеистой вакуолизированной цитоплазмой и центрально расположенными компактными ядрами.

Наряду со светлыми клетками видны также темные оксифильные (эозинофильные) клетки с компактными центрально расположенными гиперхромными ядрами небольшого размера. Отмечается очаговый полиморфизм ядер. Расширенные кровенаполненные капилляры расположены преимущественно в субкапсулярной зоне. Гистологический диагноз: альдостерома.

Большой узел – феохромоцитома, гистологическое строение которой характеризуется вариабельностью клеток опухоли. Опухолевые феохромоциты представлены четко контурирующимися клетками небольшого размера с резко эозинофильной или слабо базофильной цитоплазмой и крупными светлыми клетками с неотчетливыми границами ). Клетки располагаются дискретно или тесно прилежат друг к другу. Центральная зона опухоли представлена обширным очагом гомогенной ткани по периферии которого находятся скопления гемосидерофагов и фибробластов. Наиболее вероятно этот очаг является «старым кровоизлиянием».

Гистологический диагноз: конкурентные (изолированные) опухоли надпочечника: феохромоцитома и кортикальная аденома. Послеоперационный период протекал относительно гладко, однако, несмотря на заместительную терапию длительно (до 10 суток) сохранялись достаточно низкие цифры АД- 90/40 мм рт.ст. Выписана по выздоровлению. Обследована через 5 месяцев и 10 лет после операции. Уровень норэпинефрина и метаэпинефрина в норме, рецидива нет.

Клиническое наблюдение 2. Б-ная Ш., 44 лет, и/б 737 поступила в отделение эндокринной хирургии с диагнозом феохромоцитомы правого НП. Жалобы на повышение АД до 180/120 мм рт.ст. в течение последних 3 лет, плохо корригируемого гипотензивными препаратами, боли в правом подреберье, ознобы, выраженную слабость, учащенное мочеиспускание. В 2006 г. при УЗИ и КТ забрюшинного пространства выявлены кисты в обеих почках (хотя при повторном пересмотре Р- ских снимков видна феохромоцитома правого НП ).

В связи с усилением болей в правой половине живота в 2007 г. повторная КТ, при которой выявлено образование в правом НП. При гормональном обследовании установлен повышенный уровень норадреналина (в суточной моче) и альдостерона (в плазме крови).

Лабораторные исследования: калий – 3,5 ммоль/л (норма – 3,4-5,3 ммоль/л). Катехоламины (суточная моча): адреналин – 81,95 нмоль/сут (норма 0-122 нмоль/сут), норадреналин –1345,2 нмоль/сут (норма 72 – 505 нмоль/сут). Гормоны (плазма крови):альдостерон – 4521,6 пмоль/л (норма 0-444 пмоль/л), ренин -0,03 нг/л/сут (норма 0,14-0,44 нг/л/ч).

Инструментальное обследование: при КТ отмечено увеличение и волнистость контуров правого НП за счет гипотензивных узелков 8-12мм. Книзу от НП визуализируется округлое образование с ровными контурами размером 20х24х20мм.

Образование интимно прилежит к верхнему полюсу правой почки, деформируя наружный контур нижней полой вены. При болюсном введении контраста отмечается повышение его плотности до +83 ед.Н (первично — +42 ед.Н). Заключение: гиперваскуляризированные образования (феохромоцитома?) и макроузелковая гиперплазия правого НП. С учетом повышения уровня норадреналина и данных КТ, у больной установлен диагноз вненадпочечниковая феохромоцитомы, альдостеромы правого НП.

Несмотря на исключительную редкость клинического наблюдения, больную решено оперировать эндоскопическим способом. 29.01.08г. под эндотрахеальным комбинированным наркозом произведена правосторонняя лапароскопическая адреналэктомия. Во время операции выявлено, что большая опухоль расположена в нижнем полюсе правого НП и не является вненадпочечниковой феохромоцитомой. По медиальному краю образование плотно прилежит к нижней полой вене. Вторая, меньшая опухоль, располагается в верхнем полюсе этого же НП. Центральная вена правого НП представлена двумя веточками. Из-за резких колебаний АД течение анестезии, как и в первом клиническом наблюдении, достаточно напряженное.

Макроскопическая картина: в НП видны два образования, расположенные в различных полюсах. Верхнее образование диам. около 12 мм на разрезе охряно-желтого цвета. Нижнее образование диам. около 2,5 см на разрезе темно-серого цвета.

Гистологический диагноз (3006-21/08)( проф. Г.А.Полякова) : большая опухоль – феохромоцитома, состоящая из крупных полигональных клеток с гиперхромными ядрами, а также клеток со светлой базофильной цитоплазмой. Клетки формируют солидные пласты и анастомозирующие друг с другом тяжи. Строма богата расширенными кровенаполненными сосудами.

Меньшая опухоль – аденома, состоит из полигональных клеток со светлой вакуолизированной цитоплазмой расположением напоминающими клубочковую зону и клеток с эозинофильной слегка зернистой цитоплазмой, формирующих трабекулы. В опухоли отмечаются очаговые периваскулярные скопления лимфоцитов.

Послеоперационный период протекал достаточно напряженно. 5 суток АД на уровне 90/60 мм рт.ст. поддерживали с помощью постоянной перфузии адреналина (до 12 мл 0,1% адреналина в сутки). В последующем АД стабилизировалось на уровне 90-80/50-40 мм рт.ст. Выписана по выздоровлению с АД 90/60 мм рт.ст. Через 3 месяца после операции состояние удовлетворительное, АД на уровне 100/60 мм рт.ст.

Еще два клинических наблюдения конкурентных опухолей ( альдостеромы и феохромоцитомы) представлены МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (проф. Г.А.Полякова) и ОКБ г.Кемерово(зав.отд.эндокринной хирургии Евменова Т.Д.).

В третьем клиническом случае (2006г) б-ная 53 лет оперирована в отделении хирургической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского по поводу феохромоцитомы правого НП. Основная жалоба на кризовые подъемы АД до 180/100 мм рт.ст. на протяжении последних 2 месяцев. Опухоль выявлена при КТ.

Лабораторные исследования: катехоламины (суточная моча): адреналин-179,8 нмоль/сут ( норма 0-122 нмоль/сут), норадреналин – 498 ( норма 72-505 нмоль/сут). Гормоны (плазма крови): кортизол – 799 нмоль/л (норма 220-660 нмоль/л), альдостерон – 1090 пмоль/л (норма 0 — 444 пмоль/л).

При операции удалена опухоль НП (общий размер 7,5х6,0х6,0 см), состоящая из двух новообразований: первое – диам. 4,0 х 3,5 см с кистами (трехкамерная киста), заполненными буровато-коричневым содержимым. Толщина стенок кист до 4 мм. Второе новообразование представлено узлом ярко-желтого цвета диам. 3,5х3,0см. Кора НП вне опухоли источена, (толщина до 2 мм) мозговое вещество выражено слабо. Гистологический диагноз: конкурентные опухоли — светлоклеточная адренокортикальная аденома и феохромоцитома с кистозной трансформацией.
Выписана по выздоровлению.

В четвертом случае (1999г.) б-ная 49 лет, оперирована по поводу феохромоцитомы правого НП в отделении эндокринной хирургии ОКБ г.Кемерово. В анамнезе – гипертонические кризы 1-2 раза в месяц с подъемом АД до 200/100 мм рт.ст. Вне кризов АД 140/90 мм рт.ст. Образование выявлено при КТ и подтверждено селективной артериографией. ВМК в суточной моче 48 мкмоль/сут (норма 2,5-38 мкмоль/сут).

Во время операции удалена опухоль размером 9,0х8,0х8,0 см, состоящая из двух образований. К сожалению после перевязки центральной вены правого НП наступило резкое снижение АД до 0 с последующей асистолией и смертью больной на операционном столе.

Гистологический диагноз: адренокортикальная аденома и феохромоцитома. При иммуногистохимическом исследовании: интенсивность окрашивания клеток феохромоцитомы реакции с антителами к хромогранину А колебалась от (-) до (+++), при этом хромогранин А –отрицательный. Нейроэндокринные клетки экспрессировали синаптофизин и виментин. Плотность распределения сустентакулярных клеток оценена (+) – (++), что соответствует опухоли с неопределенным потенциалом озлокачествления. В адренокортикальной аденоме превалировали светлые клетки, формирующие клубочкоподобные и пучкоподобные структуры. Реакция их с АТ к кератину слабо положительная. Обнаружена экспрессия виментина, которая свойственна незрелой адренокортикальной ткани ( цит. по проф. Казанцевой И.А. и соавт.,2000).

Обсуждение результатов исследования

В настоящее время проблема выявления сочетанной патологии в надпочечниках является одной из наиболее интересных и перспективных в клинической эндокринологии. Происходит накопление клинического материала, сделаны попытки классифицировать эти достаточно редкие поражения. Сочетанное поражение одного из надпочечников подразделяют на три группы:

1 группа – композитные (composite) опухоли (содержат гетерогенный, но генетически близкий компонент, напр.: феохромоцитома – ганглионеврома).

2 группа – смешанные (mixed) опухоли ( содержат элементы двух и более опухолей в одной опухоли, напр.: миелолипома-аденома).

3 группа (наиболее редкая) – конкурентные (concurrent ) опухоли ( содержат различный генетический компонент, клинически и гормонально соответствуют различным заболеваниям, напр.: светлоклеточная адренокортикальная аденома (синдром Конна) и феохромоцитома)( Полякова и соавт. 2007).

В таком разделении на группы много спорных и неучтенных позиций. К какой из групп следует отнести сочетание – феохромоцитома правого и альдостерома левого НП; к какой из групп следует отнести сочетание гормональнонеактивной аденомы коры и феохромоцитомы НП.

Название первых двух групп в английской и русской интерпретации одинаково и вполне соответствует типу выявленных изменений в НП.

Наиболее неоднозначным является обозначение третьей группы – конкурентные опухоли. Concurrent – в переводе с английского расшифровывается как параллельные или идущие рядом. В русском языке слово «конкурентный» истолковывается как активная борьба друг с другом, соперничество. Значит, это предполагает активное подавление одной гормональноактивной опухоли другой. В настоящее время такое « соперничество» не является научно доказанным фактом (хотя и не исключается!). Поэтому название «конкурентный» не совсем правильное для этой подгруппы. По нашему мнению больных третьей группы с несколькими независимыми опухолями в одной НП можно объединить под названием, изолированные, конфлюэнтные, конфедеративные. Однако этот вопрос требует более широкого обсуждения и не являлся основной целью данной работы.

Причинами возникновения конкурентных гормональноактивных опухолей по мнению проф. Г.А.Поляковой могут быть:

  • 1. простое совпадение (но таких совпадений уже 4!).
  • 2. существование контактов на генетической основе, ведущих к пролиферации как кортикальной, так и медуллярной ткани.
  • 3. выделение клетками феохромоцитомы факторов, стимулирующих синтез альдостерона.
  • 4. секреция аденомой фактора Х-субстанции, вызывающей рост феохромоцитомы.

Проведен анализ клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических особенностей у этих четырех пациенток и сделана попытка выявить отличия от одиночных гормональноактивных опухолей – альдостеромы или феохромоцитомы.

Все четверо больных – женщины (средний возраст — 45,4 года). Частота встречаемости феохромоцитомы у женщин среди оперированных автором статьи 82 больных с феохромоцитомой составила 68% (56 женщин)случаев.

Т.образом, уже можно констатировать, что конкурентные опухоли развиваются у женщин.

Среднее время, от появления основных симптомов артериальной гипертензии до постановки диагноза феохромоцитомы, у больных основной группы составило 2,7 года. Среди четырех пациенток с конкурентными опухолями время от появления симптомов заболевания до верификации диагноза составило менее 1 года, т.е. наличие в одном НП нескольких гормональноактивных опухолей предопределяет более быстрое и активное развитие заболевания. Клинические симптомы феохромоцитомы превалировали. Можно также предположить, что сочетание повышенного уровня альдостерона с катехоламинами (т.н.гормональной смеси) усиливает клинические проявления симптоматической гипертензии. У всех четырех больных установлен кризовый характер течения артериальной гипертензии. У всех обе опухоли локализовались в правом НП. В основно группе феохромоцитома справа диагностирована в — 43,6% клинических наблюдений, слева — в 54,8%. Значит, правый НП более подвержен возникновению конкурентных и вероятнее всего смешанных и композитных опухолей.

Ни у одной больной особых клинических проявлений гиперальдостеронизма (за исключением слабости) не было. Именно это обусловливает то, что трое из четырех пациенток были оперированы по поводу феохромоцитомы и только тщательный анализ предыдущего клинического случая позволил предположить наличие двух опухолей — параганглиомы ниже правого НП и альдостеромы
правого НП.

Лабораторные исследования не выявили каких-либо различий у анализируемых больных и больных одиночными феохромоцитомами или альдостеромами. Однако, представленные впервые четыре наблюдения конкурентных гормональноактивных опухолей в одном НП требует пересмотра объема гормонального обследования у всех больных феохромоцитомой. Кроме определения мета- и норэпинефрина в суточной моче необходимо исследовать уровень альдостерона, ренина и кортизола плазмы крови.

При КТ выявлены некоторые особенности у всех четырех больных. Кроме визуализации феохромоцитомы отмечена неоднородность наружных контуров НП, отсутствие четкой капсулы опухоли, что характерно для феохромоцитомы. Оставшаяся ткань НП была неоднородной по плотности, что обусловлено наличием второго образования. Для одиночной феохромоцитомы характерно отсутствие визуализации остатков коры НП, т.к. они «растягиваются» на опухоли мозгового слоя. Поэтому в случае получения нетипичного КТ-изображения феохромоцитомы необходимо более углубленно отнестись к визуализации и интерпретации полученных результатов.

Отмечена особенность течения анестезиологического пособия у этих больных. Развившиеся во время операции подъемы АД купировались дольше и сложнее, чем у больных одиночной феохромоцитомой. Именно гемодинамические нарушения во время операции явились причиной смерти одной из больных.

Гемодинамические изменения показателей АД в этой группе во время манипуляций с опухолью развивались чрезвычайно быстро и резко, а восстанавливались достаточно длительно. Это определяет крайнюю взвешенность в выборе хирургического доступа у данной категории больных. Проведенная лапароскопическая адреналэктомия у больной с конкурентной опухолью была достаточно рискованной манипуляцией, хотя, вероятнее всего это первое в мире эндоскопическое вмешательство по удалению конкурентных опухолей в одном НП. Нестабильность основных гемодинамических показателей продолжилось и в послеоперационном периоде. Для поддержания цифр АД на уровне 90-100/50-60 мм рт.ст несколько дней (до 3 суток) проводили в двух случаях постоянное внутривенное введение адреналина (до 12,0 мл 0,1% адреналина в сутки) с последующим переводом больных на большие дозы глюко- и минералокортикоидов. У больных основной группы стабилизация АД наступала на 2-3 дня быстрее и носила более стабильный характер.

Иммуногистохимическое исследование удаленных опухолей проведено у 3 из 4 пациенток. Основной целью исследования было выявление каких-либо особенностей феохромоцитомы в отличие от феохромоцитомы основной группы. Кроме этого, у хирургов-эндокринологов из г.Кемерово сложилось впечатление, что смерть больной является результатом супергиперфункции феохромоцитомы. Наверное это так, но логичнее определять тяжесть течения таких больных совокупностью двух опухолей в одном НП. Как показал иммуногистохимический анализ, по ряду критериев феохромоцитомы в группе конкурентных опухолей обладают большей склонностью к последующему озлокачествлению (т.е. морфологически более агрессивные). И как показывает опыт, течение заболевания и наркоза у больных с такими опухолями более агрессивное и плохо прогнозируемое. Конкурентные альдостеромы имели более незрелую структуру, чем при одиночных опухолях.

К сожалению, каких-либо иных морфологических особенностей в группе конкурентных опухолей выявить не удалось.

Выводы

  • 1. Конкурентные (изолированные) опухоли в одном НП не являются казуистикой, а представляют собой редкое, сложно диагностируемое эндокринное заболевание.
  • 2. Сочетание феохромоцитомы и альдостеромы в одном НП клинически характеризуется более агрессивным развитием и течением артериальной гипертензии.
  • 3. Для всех больных с конкурентными опухолями характерна кризовая форма артериальной гипертензии без базового повышения артериального давления.
  • 4. Для исключения других гормональноактивных опухолей в надпочечниках при наличии феохромоцитомы больные нуждаются в обязательном определении гормонов коры НП.
  • 5. Рентгенологические признаки конкурентных опухолей характеризуются четкой визуализацией основной опухоли мозгового слоя НП и косвенными признаками образования в коре – расширением и неоднородностью структуры коры, размытостью ее контуров.
  • 6. Во время медикаментозной подготовки к операции больных с конкурентными опухолями необходимо учитывать влияние на течение АГ обеих опухолей.
  • 7. Анестезиологическое обеспечение во время хирургического удаления конкурентных опухолей сложноуправляемое и более многограннее, что предопределяет необходимость ведения такого наркоза бригадой высококвалифицированных анестезиологов.
  • 8. Открытая адреналэктомия из торакофренолюмботомического доступа несмотря на травматичность и параметры разреза на сегодняшний день является наиболее оптимальным методом удаления конкурентных опухолей в одном НП.
  • 9. Иммуногистохимическое исследование конкурентных опухолей установило большую тенденцию феохромоцитомы к озлокачествлению и агрессивному клиническому течению заболевания. Иммуногистохимическое исследование альдостером особенностей не имело.